編集:片山茂裕 河盛隆造 景山茂 西尾善彦 西村理明 綿田裕孝
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Morgan CL, Mukherjee J, Jenkins-Jones S, Holden SE, Currie CJ: Combination therapy with metformin plus sulphonylureas versus metformin plus DPP-4 inhibitors: association with major adverse cardiovascular events and all-cause mortality. Diabetes Obes Metab. 2014; 16: 977-83. [PubMed]

この結果をどう捉えるべきであろうか。SU薬の一部は心筋にも作用することから,心筋の虚血性preconditioningに干渉しやすかったのかもしれない。SU薬により,血糖値の上昇に応じて,少々過剰に遅延分泌され続けたインスリンによる直接的な作用,あるいは惹起された低血糖が,死亡率を高めたと考えられる。一方で,DPP-4阻害薬によるグルカゴン分泌抑制が,インスリンの働きを高めて,インスリン抵抗性を軽減したことが心血管イベントを防いだ可能性もある。
今後の診療は,低血糖を避けつつ,かつ極めて良好な血糖コントロール状況を維持することが望まれることから,個々の患者で背景因子や起こりうるリスクを考えながら,薬剤選択を実践したい。【河盛隆造

●目的 2型糖尿病患者において,metformin+スルホニル尿素薬(SU)併用と,metformin+DPP-4阻害薬併用の主要有害心血管イベント(MACE)および全死亡のリスクを比較した。
一次エンドポイントは全死亡,MACE(急性心筋梗塞または脳卒中)。
●デザイン コホート研究。
●試験期間 追跡期間は,主要解析ではmetformin+SU併用群67,123人・年,metformin+DPP-4阻害薬群11,581人・年。
●対象患者 2型糖尿病を発症し,2007~2012年にmetformin+SU併用,またはmetformin+DPP-4阻害薬併用による治療を開始した患者。全例を対象とした主要解析では,metformin+SU併用群33,983例,metformin+DPP-4阻害薬併用群7,864例,directly matched cohort解析では各群5,447例,propensity matched cohort解析では各群6,901例。
●方法 Clinical Practice Research Datalinkに登録されたプライマリケア開業医による診療600件以上のデータを使用。
対象には,プライマリケア医により登録されてから併用療法開始までに,180日間以上のwash-in期間を設けた。
全例を対象とした主要解析以外に,metformin+DPP-4阻害薬投与例とmetformin+SU投与(対照)例の年齢(±2歳),性別,投与年,糖尿病罹病期間(±1年),BMI(±3kg/m2),血清クレアチニン(±10μmol/L),HbA1c(±1%[±11mmol/mol])でマッチングさせたdirectly matched cohort解析を実施。さらに,傾向スコア(年齢,性別,投与年,糖尿病罹病期間,BMI,血清クレアチニン,総コレステロール,収縮期血圧,投与開始前12ヵ月間における開業医とのコンタクト,HbA1c,Charlson指標,喫煙状況,治療ライン)でマッチングさせたpropensity-matched cohort解析を実施。
ハザード比(HR)は,年齢,性別,糖尿病罹病期間,HbA1c,収縮期血圧,総コレステロール,BMI,喫煙状況により調整。
●結果 粗MACE発生率は,SU併用群では11.3イベント/1000人・年,DPP-4阻害薬併用群では5.3イベント/1000人・年,粗全死亡率はそれぞれ16.9イベント/1000人・年,7.3イベント/1000人・年であった。
いずれの解析においても,SU併用群ではDPP-4阻害薬併用群にくらべて全死亡リスクが有意に増加し,SU併用群の調整ハザード比(HR)は,主要解析では1.357(95%信頼区間1.076-1.710,p=0.010),directly matched cohort解析では1.850(1.245-2.749,p<0.001),propensity matched cohort解析では1.497(1.092-2.052,p=0.012)であった。同じく,粗MACE発生リスクについても,SU併用群でDPP-4阻害薬併用群にくらべてリスクが有意に増加し,SU併用群の粗MACE発生の調整HRは,主要解析では1.710(1.280-2.285,p<0.001),directly matched解析では1.323(0.832-2.105,p=0.237),propensity matched解析では1.547(1.076-2.225,p=0.019)であった。
●結論 metformin+SU併用にくらべてmetformin+DPP-4阻害薬併用では全死亡が減少し,MACEについても同様な傾向が認められた。