編集:片山茂裕 河盛隆造 景山茂 西尾善彦 西村理明 綿田裕孝
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Mogensen UM, Andersson C, Fosbøl EL, Schramm TK, Vaag A, Scheller NM, Torp-Pedersen C, Gislason G, Køber L: Sulfonylurea in combination with insulin is associated with increased mortality compared with a combination of insulin and metformin in a retrospective Danish nationwide study. Diabetologia. 2015; 58: 50-8. [PubMed]

本研究は,国民の医療情報が一元管理されているデンマークのデータベースにおいて,インスリンとSU薬を併用している約11,000例と,インスリンとmetforminを併用している約17.,000例を対象とし,12年間にわたる,全死亡,心血管死,心筋梗塞+脳卒中+心血管死の発症に差がないかを検討したコホート研究である。
その結果,SU薬併用群では,metformin併用群と比較して,死亡のみならず,心血管死,心筋梗塞+脳卒中+心血管死のリスクすべてが有意に上昇していた。
本研究が示した知見は,インスリンと併用する際は,SU薬ではなく,禁忌に当たらないかぎりはmetforminを選択すべきであることを,12年という長期にわたる観察研究で示した点で,きわめて重要である。しかしながら,この結果を日本人に当てはめる際には,対象者がアジア人ではなくインスリン抵抗性が強い白人であること,SU薬ならびにmetforminの投与量が日本人と比較して高用量であること,を考慮する必要がある。【西村理明

●目的 2型糖尿病患者において,インスリンとスルホニル尿素(SU)薬を併用した場合の心血管疾患および死亡リスクについて,インスリンとmetforminを併用した場合と比較した。
エンドポイントは全死亡,心血管死,および心筋梗塞+脳卒中+心血管死の複合。
●デザイン 後向き,コホート(デンマーク)。
●試験期間 追跡期間は1997年1月1日~2009年12月31日。
●対象患者 25,404例: 2型糖尿病患者。18歳以上で心筋梗塞/脳卒中の既往がなく,1997年1月1日以降よりインスリン+SU薬またはmetforminの二剤を併用した血糖降下療法を実施している患者。
インスリン+SU薬併用11,081例(glibenclamide併用1,483例,gliclazide併用1,081例,glimepiride併用7,275例,glipizide併用1,028例,tolbutamide併用459例),インスリン+metformin併用16,910例(2種類以上の併用療法を実施している患者は重複してカウント)。
●方法 デンマーク全国登録データを使用。
time-dependent多変量Poisson回帰分析により,発生率比(RR)を算出した。
年齢,性別,血糖降下薬の使用期間(年数),登録年度,Charlsonスコア,収入,および心血管の薬物療法の併用状況により調整し,一次解析では,インスリン+SU薬併用とmetformin+インスリン併用を比較し,インスリンと併用する各SU薬間の比較では,もっとも広く使用されているglimepiride+インスリン併用を比較した。
●結果 metformin+インスリン併用例では,若年で合併症が少なく,血糖降下薬治療歴の長い症例が多かった。
SU薬+インスリン併用は,metformin+インスリン併用にくらべ,死亡率が2~5倍も上昇していた(76~126/1000人・年 vs. 23/1000人・年)。多変量調整解析において,いずれのSU薬+インスリン併用も,metformin+インスリン併用にくらべ,死亡リスクが有意に高かった。すべてのSU薬+インスリン併用を統合しても,metformin+インスリン併用にくらべ,全死亡(RR 1.83,95%信頼区間1.65-2.04),心血管死(RR 1.38,1.16-1.64),および心筋梗塞+脳卒中+心血管死の複合(RR 1.26,1.10-1.43)のいずれのリスクも増大していた。
グリメピリド+インスリンを対照としてSU薬間で比較すると,全死亡,心血管死,複合エンドポイントのいずれも有意な差は認められなかった。
低血糖イベントの発生は,metformin+インスリン併用にくらべ,SU薬+インスリン併用で多く(17~23イベント/1000人・年 vs. 6イベント/1000人・年),多変量調整解析においても,低血糖イベント初発リスクはSU薬+インスリン併用で有意に高かった(RR 2.06,1.62-2.61)。
●結論 2型糖尿病患者において,インスリンとSU薬の併用は,インスリンとmetformin併用にくらべて全死亡リスクを増大させた。インスリンと併用した場合の各SU薬間での有意なリスク差は認められなかった。