編集:片山茂裕 河盛隆造 景山茂 西尾善彦 西村理明 綿田裕孝
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Ahrén B, Atkin SL, Charpentier G, Warren ML, Wilding JPH, Birch S, Holst AG, Leiter LA. Semaglutide induces weight loss in subjects with type 2 diabetes regardless of baseline BMI or gastrointestinal adverse events in the SUSTAIN 1 to 5 trials. Diabetes Obes Metab. 2018; 20: 2210-9. [PubMed]

GLP-1の血糖改善作用機序として,インスリン分泌の促進,グルカゴンの分泌抑制と並んで,胃内容排出の遅延,満腹感の促進および食事摂取量の抑制が挙げられる。また,動物モデルではβ細胞量の維持・増加が認められている。
semaglutideに関する5件の臨床試験において,semaglutide群では対照群に比較してより大きな体重減少効果が認められた。本研究はこれら5件の併合解析により,semaglutideの体重減少効果はBMIが大きいほど大きく,インクレチン関連薬に認められる副作用である悪心/嘔吐との関連は認められなかったことを示した。
肥満を伴った2型糖尿病において体重減少は治療の基本であるが,GLP-1受容体作動薬semaglutideはSUSTAIN 1~5において,異なる比較対照(プラセボ,sitagliptine,exenatide ER,insulin glargine)よりも大きな体重減少効果が認められた。とりわけ,insulin glargineを対照としたSUSTAIN 4では,glarginr群では体重が増加したのに対して,semaglutide群では減少したことは注目される。
GLP-1受容体作動薬については,LEADER試験(liraglutide),SUSTAIN 6試験(semaglutide)により心血管イベントの抑制効果が報告されており,ヨーロッパおよび米国のガイドラインでは,動脈硬化性心血管疾患および慢性腎臓病を有する場合には,SGLT2阻害薬と並んでmetforminに次ぐ第2選択薬に位置付けられた。【景山茂】

●目的 SUSTAIN 1~5の臨床試験において,semaglutideはそれぞれ対照は異なるが,HbA1cと体重減少効果は優っていた。そこで,2型糖尿病においてsemaglutideによる体重減少効果をベースラインのBMIおよび悪心/嘔吐の有無により検討した。
●デザイン 第3a相無作為化試験5件の事後解析。
●試験期間 試験期間は30~56週。
●対象患者 SUSTAIN 1~5に登録されたコントロール不良の2型糖尿病患者3,918例。
登録基準:≧18歳,HbA1c 7.0~10.0%(SUSTAIN 1,4,5)または7.0~10.5%(SUSTAIN 2,3),推算糸球体濾過量>30mL/分/1.73m2(SUSTAIN 2,3では>60mL/分/1.73m2)。
除外基準:慢性または特発性急性膵炎の既往,既知の増殖性網膜症または急性治療を要する黄斑変性症,カルシトニン≧50ng/L,甲状腺髄様がんまたは多発性内分泌腫瘍症2型の既往/家族歴,90日以内の急性冠症候群または脳血管イベント,心不全NYHAクラスIV。
●方法 SUSTAIN 1~5では,対象患者をsemaglutide 0.5mg群(SUSTAIN 3を除く),1.0mg群,対照薬群(プラセボ,sitagliptin,徐放性exenatide,インスリンglargine)にランダム化。
本解析では,ベースラインのBMI(<25,25~<30,30~<35,≧35kg/m2)別,悪心/嘔吐の有無別に体重変化を比較した。
●結果 すべてのBMI群で,semaglutideにより有意な体重減少が得られ,BMIが大きいほど体重減少度が大きい傾向であった。体重はsemaglutide 0.5mgで2.5~5.7kg減少,1.0mgで2.0~7.9kg減少し,対照薬では1.5kg増加~3.7kg減少であった。全般的に,ベースラインのBMIが高値であるほど絶対体重減少度が大きい傾向が認められた。
悪心/嘔吐の発生率は,semaglutide 0.5mgで15.2~24.0%,1.0mgで21.5~27.2%,対照薬で6.0~14.1%で,悪心/嘔吐の関与するsemaglutideと対照薬の体重減少差は0.07~0.5kgのみであった。
●結論 semaglutideは一貫して対照薬よりも体重減少度が大きく,semaglutideによる体重減少効果にベースラインのBMIによる差は認めず,悪心/嘔吐の関与は小さかった。